Suas origens remontam à construção da Igreja de Nossa Senhora da Conceição na localidade conhecida como Muxima, na atual província de Luanda, em 1599.
O santuário logo se converteu num importante centro de cristianização, sendo o lugar onde se batizavam os africanos antes de embarcá-los como escravos para diversas localidades, mas em especial para as Américas.

Tornou-se, igualmente, um importante espaço devocional para as populações cristãs autóctones, que logo atribuíram, à Senhora da Muxima, a realização de diversos milagres.
Os rumores de realização de prodígios logo se espalharam pelas regiões circunvizinhas, levando à organização de atos de piedade popular, quer baseados na tradição portuguesa, quer totalmente inovadoras ou reminiscentes de antigas religiões africanas.
A mais importantes dessas tradições, a Romaria de Nossa Senhora da Conceição da Muxima, remonta ao ano de 1833, atraindo milhares de peregrinos todos os anos, em fins de agosto e início de setembro.

A devoção inspirou vários escritores angolanos, como Pepetela, que discorre sobre as tradições associadas à Mamã Muxima na obra A Sul. O Sombreiro.
Apesar da ampla devoção por toda a população católica angolana, entretanto, Nossa Senhora da Muxima não é considerada padroeira de Angola pela Conferência Episcopal de Angola e São Tomé.
É um edifício espaçoso e forte, com uma arquitetura austera, tipicamente portuguesa, construído sobre o rio Kwanza. Foi incendiada pelos holandeses coloniais em 1641, quando capturaram Muxima.

Mais tarde, foi modificado.
O santuário, com uma imagem da Virgem, é um local de grande devoção dos peregrinos cristãos há gerações.
Foi classificado como Monumento Nacional pelo Decreto Provincial Português n.º 2, de 12 de Janeiro de 1924. Encontra-se relativamente em bom estado de conservação e pertence à Igreja Católica Romana.
A responsabilidade pela sua manutenção e preservação é do Ministério da Cultura.

Em 27 de outubro de 2013, a imagem de Nossa Senhora da Muxima foi atacada a pauladas por um grupo de sete pessoas pertencentes à Igreja da Arca de Noé durante a missa dominical.
O ataque visava ao combate a uma suposta idolatria, num dos maiores atos de intolerância religiosa já registrados no país.
A imagem sofreu alguns danos mas, um ano depois, a imagem já estava plenamente restaurada.